2009年3月14日土曜日

Sensory neuron voltage-gated sodium channels as analgesic drug targets

Curr Opin Neurobiol 2008 18(4) 383-
知覚神経に特異的なNaチャンネルと痛覚に関する総説。Nociceptorに選択的に存在するチャンネルとして4種(Nav1.3, Nav1.7,Nav1.8,Nav1.9)を紹介。
Nav1.3はdevelopmentの段階で高発現するがその後減少、adult naiveDRGには発現がなくなる。でも神経損傷すると発現が増加する。KOマウスでは痛覚との関連は明らかにされていない
Nav1.7は末梢の知覚神経と交感神経および嗅球に存在する。Nav1.8の存在するニューロンで選択的にNav1.7の発現を抑えると炎症性疼痛は減弱する。神経損傷による疼痛は変化なし。幾つかのmutationと遺伝性痛覚異常症との関連が注目される
Nav1.8はNociceptorにだけ発現。Nav1.8のノックダウンは炎症性疼痛や神経損傷後の疼痛を減弱、ただしKOマウスははっきりしない
Nav1.9はNociceptorに発現。KOマウスでは、いわゆる炎症性疼痛が減弱するとともに、末梢組織で合成される発痛物質による疼痛も減弱する。神経損傷後の疼痛には関連が低そう。
Nociceptive neuronにおける活動電位の発生に、これらNav1.7-9は異なる役割を担っている。Nav1.9は静止膜電位を変化させることで活動電位の起こりやすさを調節、Nav1.7は活動電位そのものを発生させ、Nav1.8は活動電位のスパイクが繰り返される早さを調節する。
現在、Nav1.7, 1.8の選択的阻害剤が合成されつつあり動物実験では全身投与により疼痛減弱させる効果が証明されているが、ヒトに投与できる化合物の合成には至っていないようだ。

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