2009年4月28日火曜日

Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations

Clin Genet 2007: 71: 311–319
来月に学会発表の予定があり、その準備と知識の整理をかねて「知覚神経特異的Naチャンネルの機能解析と創薬」といった観点で論文を紹介したいと思います。
Naチャンネルにはαとβの二つのサブユニットがありますが、αサブユニットにNa通過部位や電位感知部位が集まっています。もちろん、局所麻酔薬もαサブユニットの一部にくっつく形で作用が発現します。
このαサブユニットですが、現在では9種類が発見されていて、Nav1.1-Nav1.9と整理されています。
この中でNav1.8とNav1.9は「知覚神経特異的」すわなち、一次知覚神経にだけ存在するNaチャンネルであるとされていて、僕はこれらの解析を行っていたわけです。
ところで、一次知覚神経にはNav1.7というチャンネルも存在していて、活動電位の発生に対してはNav1.8や1.9よりもNav1.7の方が貢献度が高いと考えられています。しかしながら、Nav1.7のノックアウトマウスはlethalであり、少なくともマウスやラットでは中枢神経や平滑筋にも発現が認められているので、「Nav1.7は知覚神経の機能発現に重要だけど知覚神経特異的ではない」というのが僕の中での整理でした。
それでこの論文です。ヒトにはCongenital indifference to pain (CIP)と呼ばれる遺伝性疾患があるのですが、CIPを発症する血族の遺伝子解析をしたところ、地域の異なる9血族でNav1.7をコードする遺伝子が異常が見つかったという報告です。遺伝子異常の詳細はさまざまですが、いずれもNav1.7がその一部しか合成されなくなることが予想されています。
要するに「ヒト版Nav1.7ノックアウト」なのですが、ここで明らかになったことは「ヒトでNav1.7をノックアウトすると痛覚が消失するが、それ以外に明らかな異常はなさそう」ということで、これはNav1.7ノックアウトマウスがlethalであることを考えるととても不思議です。
そのことに一定の回答を出した論文が
"A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation"
彼らはヒトとマウスの中枢神経におけるNav1.7の発現をin situ hybridizationによって可視化したのですが、マウスでは視床下部や下垂体などにもNav1.7が発現しているけどヒトでは認められない(発現が少ない)ということがわかりました。in situ hybridizationだけで定量的な議論をするのはどうかな?と思いますが、まぁ納得できる結果ではあります。
そんなわけで、Nav1.7もヒトに限っては知覚神経特異的と言ってもよいのかもしれません。
関連する文献として
An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain
パキスタンのCIP3家族でNav1.7に異常。こちらはアミノ酸が一つ入れ替わるだけでfull lengthのNav1.7が発現していると考えられる。ただし、アミノ酸の入れ替わりによってその機能はかなり障害されるようです。
他の遺伝性痛覚異常疾患との関連も言われています。

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