2009年7月26日日曜日

Epigenetic modulation of mGlu2 receptors by histone deacetylase inhibitors in the treatment of inflammatory pain.

Mol Pharmacology 2009 75(5)
ヒストンはDNAを巻き付けておくためのタンパクですが、これがアセチル化したり、メチル化したりすることでヒストン-DNA結合の強さが変化して、その結果DNAからの転写が促進されたり、抑制されたりする・・というのがエピジェネティックな遺伝子発現調節といわれるものです。中でもヒストンのアセチル化・脱アセチル化はもっとも広く研究されていて、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤は抗ガン剤として製剤化されています。
この論文はHDAC阻害剤に痛覚過敏抑制効果があることを報告したものです。2種類のHDAC阻害剤、MS-275とSAHAを5日間反復投与すると、ホルマリン足底注入後のhyperalgesiaが2nd phase中心に抑制されるようです。この効果は薬剤の単回投与では抑制されません。HDAC1&HDAC2がDRGとDHに存在することがウェスタンと免疫染色で示されています。著者らはHDAC阻害剤がDRG&DHのHDACに効いていると考えているようです。HDAC阻害剤の鎮痛効果がGluR2/3阻害剤LY341495によって抑制されるので、その効果はGluR2/3のシグナリングを介している、ようです。確かに、DRG/DHにおけるGluR2の発現量はHDAC阻害剤で増加しています。HDACはヒストンを脱アセチル化して遺伝子の発現を誘導する・・ということは、HDAC阻害剤はヒストンの脱アセチル化を抑制するので遺伝子発現は減少する・・・ような気がするのですが、ここでは逆になっています。そのメカニズムですが、著者らはNFkBのアセチル化に注目しています。すなわち、HDAC阻害剤の投与によりNFkBのアセチル化が進んでmGluR2の転写が活性化されるのではないかと考えているようです。
HDACの役割として、ヒストンとNFkB、どちらのアセチル化が主体なのかよくわかりません。少なくとも僕はヒストンを介する作用しか知りませんでしたが、組織や細胞によってさまざまなのでしょうか。HDAC阻害剤に鎮痛作用があることを報告したということについては評価してよいと思いますが、個人的にはヒストンのアセチル化の程度がどうなっているのか調べて欲しかったです。

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