2010年2月25日木曜日

Opioids activate brain analgesic circuits through cytochrome P450/epoxygenase signaling.

Nat Neurosci. 2010 Mar;13(3):284-6. Epub 2010 Feb 7.
Mu-オピオイド受容体が鎮痛に働く機序として、中心灰白質(PAG)ニューロンが賦活化されること、これはPAGニューロンに対する抑制性GABA入力が抑制されることで生じること、GABA入力が抑制されるメカニズムには電位依存性カリウムチャネルが関与していること、Mu-オピオイド受容体がカリウムチャネルを抑制するにはホスホリパーゼA2の活性化を介した細胞内アラキドン酸増加が必要であること(ref)が知られています。アラキドン酸カスケードの中でもシクロオキシゲナーゼ(COX)の下流であるプロスタグランディンはオピオイド作用に関与せず、COX阻害剤はプロスタグランディン以外の(そしてオピオイドの作用に関連するであろう)カスケードを相対的に活性化させるため、COX阻害剤とオピオイドには相乗効果が生まれるのだと考えられています。
それでは、オピオイドの作用に関連するアラキドン酸カスケードはいったい何か?ということですが、これまで12-リポキシゲナーゼ(LOX)の関与が主張されてきました。
今回は12-LOXとは違う、新しいカスケードが関与しているという報告です。アラキドン酸カスケードにはCOX/LOX以外にP450を介したエポキシゲナーゼ系というものが存在するそうです。著者らはP450酵素をニューロンでだけノックアウトしたマウスを使ってオピオイドの効果を判定しました。
図1でP450が消失していることを示しています。図2ではモルヒネ投与による急性の鎮痛効果がKOマウスでは減弱していることを行動解析で示しています。図3では薬物によるP450/エポキシゲナーゼのブロックでも同様にモルヒネの作用が減弱することが示されています。
アラキドン酸カスケードは調べれば調べるほどどんどん枝分かれしていって、どの枝がどれくらい重要かさっぱりわからなくなるような気がするのですが、P450も実際には多様な酵素群の集合体で、合成される化合物も多彩です(ref)。今回の論文で使われたトランスジェニックマウスは、すべてのP450酵素群が働くなるようにしてあるようです。今後もっと詳細な解析がなされれば、12-LOX系との関連や整合性も明らかになるのかもしれません。

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