2011年12月10日土曜日

痛み研究の名著

Journal of anesthesiaより
Citation classics in main pain research journals. J Anesth. 2011 PubMed PMID: 22008797
いろんな学術分野において、citationの多かった論文を紹介する試みをcitation classicsと称する、らしい。Pain researchに専門性の高い33雑誌において「pain」「analgesia」をキーワードに検索された論文を被引用回数順に並べました、という企画。
1位はZimmermannのEthical guideline。動物実験では必ず引用することが半ば義務なのでこれはちょっとずるい気もします。第3位CCIモデル、第5位SNLモデル。モデルを作って普及させるとcitationは上がるということ。かつての僕の同僚もSNIで入りました。僕もPGIモデルというのを作ったのですが普及しません。悲しい。
時代ごとに頻回に引用された論文というのも一覧になっていて、うがった見方をすれば痛み研究の流行が反映されています。1990年代は動物実験の論文が並んでいるのに対して、2000年に入るとヒトを対象とした論文が多い。痛み研究もヒトへの回帰とでもいうべき現象がおきているのでしょうか。
所属研究機関も公表されていますが、UCLとMcGillが強いのが印象的でした。

ちなみにこの企画、対象雑誌が専門誌に限られているので、いわゆるトップジャーナルに発表された論文は除外されています。これとかこれ。Pain researchの場合、その上部領域としてNeuroscienceがあるので、せめてNeuroscience関係の雑誌は網羅してもよかったのではないかと思いました。


2011年12月3日土曜日

ケタミンもう一つの作用

J Neuroscienceより
Microglial Ca2+-Activated K+ Channels Are Possible Molecular Targets for the Analgesic Effects of S-Ketamine on Neuropathic Pain. J Neurosci. 2011 PMID: 22131399.
ケタミンはラセミ体で、S体とR体が混じっているのだが、S-ケタミンはR-ケタミンよりも鎮痛効果が強い。ケタミンが体内で様々な作用点を持って鎮痛効果を示すことは広く知られているが、あらたな作用点として脊髄マイクログリアに及ぼす影響を調べた論文。
S-ケタミンはIba1, マイクログリアにおけるIL-1, pp38MAPK等の発現とカリウムチャネルの興奮性を抑制する。この作用はR体では明らかではない。S体とラセミ体を比べれば、当然ながらS体の方がより効果は高い。
S-ケタミン、そろそろ市場に出回るのではないかと期待しているのだがどうなのだろう?

2011年11月20日日曜日

SNLモデルにおけるL4 nerve injury

Painより
Re-evaluation of the phenotypic changes in L4 dorsal root ganglion neurons after L5 spinal nerve ligation
published online 04 November 2011
ATF3をdamaged neuronの指標としてSNLモデルにおけるL4DRGの疼痛関連遺伝子の発現変化を検討した論文。
5%程度のL4DRGニューロンがATF3陽性となる。この反応は皮膚切開の場所などに依存するようだ。ATF3陽性なニューロンは従来考えられていたL4ニューロンと同様ではなく、injured L5ニューロンと類似する挙動を示す。神経障害性疼痛の時にinjured neuronとuninjured neighboring neuronの機能変化を分子レベルで評価しようとする場合、SNLラットのL4/L5 DRGを採取しRT-PCRかウェスタンするのが手っ取り早い。L4DRGのATF3+ニューロンの割合はこのようなアッセイの信頼性を損ねるほど高くはないように思うが、injuredとuninjuredで反対方向にregulationのかかる分子の場合、両者の動きが相殺されて変化なしと検出される危険性があることは間違いない。
そんなわけで福岡先生、ナイスなお仕事と思います。形態学の重要性を再認識しました。

2011年11月18日金曜日

TLR4と遷延性疼痛

Painより
Spinal TLR4 mediates the transition to a persistent mechanical hypersensitivity after the resolution of inflammation in serum-transferred arthritis Pain 152 2881–2891, 2011
Toll like receptor4は慢性疼痛の際に脊髄に誘導されることが知られている。そのTLR4が疼痛の遷延におよぼす影響を調べた論文。 遷延性炎症性疼痛を誘発させるものとしてK/BxN関節炎モデルが使われている。TLR4KOマウスでは慢性期のmechanical allodyniaが抑制され 脊髄アストロサイトの増生も少ない。TLR4のアゴニストであるLPSを投与するとアストロサイトとマイクログリアの両者が活性化する。LPSではない、内因性のTLR4アゴニストはいくつかその存在が知られており、脊髄においてHSP90などは炎症刺激で増加し、TLRアンタゴニストは炎症性疼痛を減弱させる。TLR KOマウスではPPARアゴニストのPGJ2が関節炎ラットで減少し、この作用をTLR4アンタゴニストで抑えている。 炎症刺激と神経伝達は類似した複雑な情報伝達システムを持っている。両者のクロストークはこの領域の定番だが、TLR4の内因性アゴニストの検索やその下流の解明など、まだ明らかにされていないことはたくさんあるらしい。

2011年10月12日水曜日

プラセボ鎮痛とカンナビノイド

Nature medicineより
Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nat Med. 2011 PMID: 21963514.
鎮痛作用のプラセボ効果は有名ですが、これは実験医学的に検証可能なものとしてとらえることができます。鎮痛剤を連日投与してその効果を認識させたヒトにある日プラセボを投与すると、これまでと同様な鎮痛効果が得られる現象がそれで、preconditioningとも呼ばれます。preconditioningを行う薬剤がオピオイドかNSAIDかによって、opioid preconditioningあるいはnon-opioid preconditioningに分類されます。opioid preconditioningはナロキソンで拮抗される一方、non-opioidではナロキソンで拮抗されないことがわかり、両者が異なる仕組みで鎮痛作用を発揮していることがわかっていました。
今回の論文はNSAIDによるnon-opioid preconditioningにCB1拮抗薬が抑制的に働くことを示し、NSAIDによるpreconditioningに内因性カンナビノイド-CB1受容体が関与していることを明らかにしています。

2011年9月29日木曜日

MORのリン酸化とopioidの耐性

The Journal of Neuroscienceより
The Journal of Neuroscience, September 28, 2011 • 31(39):13890 –13896
オピオイド耐性のメカニズムについての研究。モルヒネ投与でMORのS375がリン酸化する、S375がリン酸化しないトランスジェニックマウスではモルヒネの脱感作が減弱。慢性耐性ついてはDAMGOなどhigh affinityの薬剤では減弱するがモルヒネでは減弱しない。
モルヒネがフェンタニルに比べてMORのinternalizationをおこさず、逆に耐性を形成しやすい現象が観察されていて、この論文もそうなのだが、両者の関係はすっきりと説明されていない、ように思う。

2011年9月3日土曜日

笑気麻酔と遷延性術後痛

Painより
Chronic postsurgical pain after nitrous oxide anesthesia Pain, in press
笑気麻酔の有用性を検証するENIGMAトライアルというものがあるが、その対象となった患者にどの程度遷延性術後痛が生じているかをインタビューして検証した論文。 全体の10%に遷延性術後痛が存在し、その頻度は笑気麻酔で有意に低いとのこと。面白いことにacute painの段階では両者に有意差はない。現在ENIGMAIIトライアルが進行中で今回の結果は再検討される予定。
笑気麻酔、少しは見直されるでしょうか。

2011年8月26日金曜日

ステロイドと術後痛

Anesthesiologyより
Perioperative Single Dose Systemic Dexamethasone for Postoperative Pain: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Anesthesiology. 2011 PMID: 21799397.
メタアナリシスでステロイドに術後痛抑制作用があることを示しています。対象となった手術は多彩でその効果には普遍性があるようです。ステロイド投与は術前がよく、術中では効果は薄い模様です。Pre-emptive analgesiaは復活するでしょうか。

2011年8月17日水曜日

TRPV2の機能解析

J Neuroscienceより
TRP Vanilloid 2 Knock-Out Mice Are Susceptible to Perinatal Lethality But Display Normal Thermal and Mechanical Nociception. 2011
KOマウスの行動解析でTRPV2のfunctionを検証した論文。TRPV2KOは胎生期死亡率が高いようです。
TRPV2が53度以上の熱でチャネルが開くので比較的高い熱刺激に対する反応がどうなるか興味がありますが、行動解析上KO/WTで違いはありません。
かつて僕たちはTRPV1を阻害した後で観察される「高温刺激に対する逃避行動」が炎症性疼痛で増強し、高閾値な熱受容においても炎症で痛覚過敏が生じることを示し、これにTRPV2が関連するのではないかと考えました。今回の論文では同じ手法を使って、しかし残念ながらTRPV2で高閾値熱受容の痛覚過敏は抑制されないという結果がえられたようです。
驚くべきことに、高閾値熱刺激に対して反応するA-fiberニューロンはWTでも検出されなかったようです。TRPV2はA-fiberニューロンに存在して、その発現頻度はマウスもラットも変わらないはずなのですが、これまでの研究でも、高閾値熱刺激に反応するA-fiberニューロンの頻度はラットよりもマウスでは少ないようです。ラットでノックダウンした結果が知りたいところです。

2011年8月7日日曜日

脊髄のNO

脊髄におけるNOの役割は疼痛を増悪させるという結果と抑制させるという結果があるとのこと。今回はNOが脊髄における疼痛抑制にどのように働くかを報告した2報。
JBCより
Nitric oxide inhibits nociceptive transmission by differentially regulating glutamate and glycine release to spinal dorsal horn neurons. J Biol Chem. 2011
NOが脊髄後角ニューロンの電気活動にどう影響するか、パッチクランプによって調べた論文。グリシン作動性抑制ニューロンを賦活化することとグルタミン酸作動性興奮性ニューロンを抑制する作用があるが、GABAニューロンへの影響はない。グリシンおよびグルタミンへの影響はいずれもpre-synapticである。グリシン作動性ニューロンへの作用はsGC-cGMP-protein kinase Gを介するとのこと。
J Neurosciより
CNGA3: A Target of Spinal Nitric Oxide/cGMP Signaling and Modulator of Inflammatory Pain Hypersensitivity. J Neurosci. 2011
CNGというイオンチャネルはヌクレオチドが結合することでチャネルが開き細胞内カルシウムが上昇する。CNGの1つCNGA3が脊髄後角にあって、NO/cGMPの下流のシグナリングとして働いていることを示した論文。CNGA3の作用を抑制すると疼痛は増悪するので抑制系ニューロンを賦活化させる方向に働いているようだ。上記論文とあわせるとグリシンの放出をうながす方向に働くのだろうか。

2011年7月27日水曜日

組織による痛覚過敏の違い

Journal of Neuroscienceより
TRPV1 and TRPA1 Function and Modulation Are Target Tissue Dependent.
炎症性疼痛ではNGFやGDNFが末梢で増加して痛覚過敏が生じることは知られたことですが、その発現パターンが組織によって異なる、具体的には皮膚と筋肉で違うこと、その結果として皮膚に投射するニューロンのTRPV1/TRPA1の活性変化と筋肉に投射するそれとの間に乖離があることを示した論文。
筋肉に炎症が及ぶと痛覚過敏が生じやすいということになります。筋肉は痛がる・・ということについては、僕もかなり注目しています。

2011年7月15日金曜日

TRPV1の発現

J Neuroscienceより
Restriction of Transient Receptor Potential Vanilloid-1 to the Peptidergic Subset of Primary Afferent Neurons Follows Its Developmental Downregulation in Nonpeptidergic Neurons
Basbaumのグループから。
Creリコンビナーゼを使ってTRPV1の遺伝子が発現しているニューロンがすべて染色されるtransgenicマウスを作って、TRPV1のdevelopmentを解析した論文。マウスではTRPV1はpeptidergic neuronにselectiveことは報告済みですが、neonateの段階では大部分のDRG neuronがTPRV1陽性となっているとのこと。
前にも書きましたがマウスとラットでは発現が全然違うと思うのですが、ヒトも含めて比較した仕事はないように思います。

2011年6月29日水曜日

ISI 2010 Journal citation reports

2010年版インパクトファクターが公開されました。
疼痛関係の論文はAnesthesiologyかNeuroscienceのセクションに入っているのですが、Anesthesiologyの方が雑誌数が少なくてわかりやすいです。PainがAnesthesiologyにトップの座をゆずりました。Journal of Painが躍進しています。Molecular Painはこんなもんでしょうか。 Journal of Anesthesiaがんばれ。

2011年6月25日土曜日

Managing pain effectively

Managing pain effectively
Lancetに術後痛、非癌性疼痛、癌性疼痛の治療をまとめたreviewが3編掲載されています。上記タイトルのeditorialも載っています。
術後痛のセクションでは、局所麻酔薬の剤形の工夫によるDDSの話題とプレガバリン、ガバペンチンなど慢性痛治療薬の応用の話題、遺伝子多型の話題が興味を引きました。

2011年6月2日木曜日

痛みの薬物療法

長引く・頑固な・つらい痛みの薬物療法2011
整形外科と麻酔科の先生方が書いた疼痛治療の薬物療法のガイドブックです。全編わかりやすく、特にリウマチの部分は自分になじみのない分野だったので勉強になりました。神経障害性疼痛の部分は、各種薬剤の使用法や治療指針が具体的にコンパクトに書いてあって理解が深まりました。一番最後に疼痛治療薬の一覧が載っていて、適応や投与量が書いてあります。外来で処方するときに便利かも。

2011年5月29日日曜日

LTPと疼痛

Molecular painより
脊髄LTPと疼痛の関係についてのSandkuhlerらのreviewです。動物実験、ヒトにおける基礎研究そして臨床研究を網羅した大作です。
術後に生じるsecondary hyperalgesiaは脊髄の疼痛プロセシング変化(それがLTPかどうかは別にして)に関係していて、局所麻酔やケタミンで予防することができる、実際の疼痛レベルにはprimary hyperalgesiaが関与するのでLTPを制御しても疼痛レベルは変化しない、とのこと。
臨床的にはオピオイド投与後のhyperalgesiaとLTPとの関係がよりインパクトのある話題ではないかと思います。慢性痛との関連はこのreviewを読んでも僕にはよく分かりませんでした。

2011年4月25日月曜日

practice of pain management

practice of pain management
という雑誌が発行されています。日本語です。
色んな分野の先生方が編集に入っていらっしゃるので、学際的な意味も込めて今後の盛り上がりに期待したいです。

2011年4月24日日曜日

術後痛とASIC

Journal of Neuroscienceより
Acid-Sensing Ion Channels in Postoperative Pain. J Neurosci. 2011 Apr 20;31(16):6059-6066.
術後痛モデルで末梢神経の特定の遺伝子に注目した仕事です。ASIC3由来の電流を阻害する薬剤を用いると、術後痛モデルにおける痛覚過敏が抑制される、ASIC3の発現は術後痛モデルにおいて増加して、si-RNAによる発現抑制で痛覚過敏が抑制されると言う内容。ASICによる電流はDRGを培養して培養液のpHを6.6まで下げることで観察していますが、in vivoでもこのような電流は記録できるのでしょうか?あとは、組織のpHを正常に保つだけで術後痛が改善する可能性があるのか気になりました。

2011年3月20日日曜日

あたらしいTRPV1阻害剤

JPETより
Amelioration of Neuropathic Pain by Novel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Antagonist AS1928370 in Rats without Hyperthermic Effect.
TRPV1阻害剤が慢性痛を改善することは動物実験でも臨床試験でも明らかにされていますが、副作用として体温上昇効果があるために市販に至っていません。よく知らなかったのですが、一口にTRPV1阻害剤と言っても試薬によって体温上昇作用の強さはさまざまで、この研究はそこに目をつけたようです。
TRPV1は熱・カプサイシン・プロトンなどで活性化して細胞内にカルシウムを流入させます。細胞内カルシウム濃度で評価するとAS1928370はカプサイシンによるカルシウム流入を阻害しますがプロトンに対する阻害作用が弱いようです。この選択性が体温上昇作用を弱くしているのでしょうか。ということになると、TRPV1の内因性アゴニストは体温と疼痛で異なると考えてよいということになりそうです。製剤としても今後の展開が楽しみですね。

2011年3月8日火曜日

hypoxiaとtrpv1活性

Painより
Hypoxia-induced sensitization of transient receptor potential vanilloid 1 involves activation of hypoxia-inducible factor-1 alpha and PKC

HEK細胞にトランスフェクトさせたtrpv1が低酸素環境でカレントの増大、リン酸化の増加、細胞内局在の顕在化が生じるというもの。リン酸化はPKCeを介していて、PKCe活性は低酸素によるhif1発現によるのではないかという論文。
つい最近、プライベートな会で似たような話題で議論が盛り上がったところだったので紹介しておきます。hif1とtrpv1の関係を直接的に証明していないのはどうかと思いますが、興味深い結果ではあります。

2011年2月12日土曜日

h-index

British J Anaesthesiologyより
h-indices in a university department of anaesthesia: an evaluation of their feasibility, reliability, and validity as an assessment of academic performance Br. J. Anaesth. (2011) 106 (3): 325-330.
今回は学術的なことではないのだが、トロント大学で麻酔科のアカデミックポジションを持っている人たちのh-indexを調べてみました、という大胆な企画。h-indexは学術活動のアウトプットがどれくらいあるかを示す指標で、h-indexが10ならば、10回以上引用された論文が10本以上あるということになる。上位のポジションの人ほどh-indexは高くて、教授ではmedianで18とのこと。助教クラスで破格に高い人がいるが、これはh-indexが高くても他の理由で次のポジションに上がれないのか、次のポジションに上がる人たちは助教の頃からh-indexが高いのか、その後の経過が知りたいところです。

2011年2月5日土曜日

慢性痛と高次脳機能

Painより
Increased hippocampal glycine uptake and cognitive dysfunction after peripheral nerve injury
神経障害性疼痛患者の高次脳機能が正常ではないことが報告されていますが、動物実験においてNerve injuryがanxietyとseeking behaviorに影響をおよぼし、その背景に海馬NMDA-EPSC電流のグリシンによる促進作用の消失があることを示した論文。慢性痛の中枢へ及ぼす影響は動物実験でも徐々に明らかにされていますが、まだまだ分からないことがたくさんあって魅力的だと思います。

2011年1月16日日曜日

MORとDOR

Neuronより
Facilitation of μ-Opioid Receptor Activity by Preventing δ-Opioid Receptor-Mediated Codegradation
脊髄後角でMORとDORがヘテロダイマーを形成していて、DORアゴニストを投与することでMORの膜表面への発現が減少する。DORとMORの接合を阻害する試薬によりモルヒネへの耐性の形成を抑えることができますよ。という論文。
2009年にDORとMORを発現する一次知覚神経は別種であるという論文がCellに発表されましたが、これに真っ向から立ち向かう形の結果になっています。どちらかが正しいのか、両者の間にある矛盾は解決されるのか、今後の成り行きを見守りたいと思います。

2011年1月7日金曜日

局麻薬とNGF

Molecular Painより
A local anesthetic, ropivacaine, suppresses activated microglia via a nerve growth factor-dependent mechanism and astrocytes via a nerve growth factor-independent mechanism in neuropathic pain
Molecular Pain 2011, 7:2 doi:10.1186/1744-8069-7-2
あけましておめでとうございます。
局所麻酔薬を硬膜外に投与すると、DRGのNGF合成量が増加して神経損傷後の脊髄グリアの活性化と疼痛を抑制できるという研究。
この研究室には、その昔NGFとGDNFの測定をお願いしたことがありましたが、かなり正確に結果を出していただいたことを覚えています。NGFの合成が増加する経路など知りたいと思いました。